摘要

　　随着全球新型药物的研发和上市，系统药物治疗可以运用在白癜风的各个病程中，但对于儿童这一特殊群体，系统用药特别是全身使用具有免疫抑制作用的药物，应当充分权衡利弊，制定个性化的治疗方案。

　　关键词

　　儿童;白癜风;系统治疗

　　白癜风(vitiligo)是一种以皮肤黏膜色素脱失为特征的常见慢性皮肤病，其病因及发病机制尚未完全阐明，可能与遗传、自身免疫、氧化应激、精神因素等有关[1-3]。目前，白癜风影响着全球0.5%～2%的人口[1]。在中国，0.093%的人口受到影响，并且发病率在继续上升[1]。

　　儿童白癜风指的是12岁以前发病的白癜风患儿[4-5]，且儿童白癜风患者在所有白癜风患者中所占比重大，在32%～40%[4-5]。儿童白癜风具有其特殊性，如眼睑好发[5]、毛囊受累常见，伴有白发，节段型白癜风比例高于成人[6-7]，且可能伴有其他自身免疫性疾病及特应性疾病，白癜风家族史、伴发晕痣、氧化应激损伤均是儿童白癜风发病的危险因素[5-10]。儿童处于身体发育阶段，不能完全复制成人的治疗方法，应根据其特点制定个性化的治疗方案[11]。

　　关于白癜风的系统治疗，结合目前国内外指南、共识及相关研究，大致可总结为以下几个方面。

　　1　系统使用糖皮质激素

　　各国指南中均认为系统应用糖皮质激素可促使进展期白癜风尽快趋于稳定，阻止疾病的进展，诱导色素沉着，提高疗效、改善预后[12-17]。口服糖皮质激素可以控制活动期病情，但对于稳定期白癜风无效，常推荐用于阻止白癜风快速进展的治疗方案[18-20]。

　　1.1　口服泼尼松　口服泼尼松5～10 mg/d，连用2～3周。如有必要，可以在4～6周后再重复治疗1次[20]。

　　1.2　地塞米松微量冲击治疗　口服倍他米松或地塞米松5 mg/d，每周连服2 d，若无效加量至7.5 mg/d，当病情控制时减量至5 mg/d，在1～3 个月的治疗后，89% 的患者的疾病进展停止，80%的患者的复色出现于2～4个月内。在地塞米松10 mg/d，每周连服2 d，连用24 周的小剂量冲击疗法中，88%的患者在治疗18.2周后进展期的病情得到控制，但需注意其系统性不良反应[15]。

　　1.3　微脉冲口服激素疗法(oral minipulse of steroid，OMP)　OMP是一种新的治疗方法，通过每周前两日早晨顿服甲泼尼龙0.8 mg/kg(最大剂量不超过32 mg)，联合外用丙酸氟替卡松，可以有效控制病情进展，并且不良反应轻微[21-22]。

　　1.4　甲泼尼龙静脉冲击疗法　一项包括儿童白癜风患者在内的小样本回顾性研究提示，短期静脉注射甲泼尼龙冲击可以作为进展期泛发型白癜风的一种治疗方法，甲泼尼龙儿童8 mg/(kg·d)，连续3 d[23]。

　　但长期系统应用糖皮质激素可能出现明显的不良反应，最常见的是痤疮、多毛、体重增加、下丘脑-肾上腺轴抑制等，部分儿童甚至会出现生长停滞、长骨生长延缓等[11]，因此对于需要长期系统使用激素的患儿，应根据个体情况谨慎使用。

　　2　系统应用免疫抑制剂

　　目前用于白癜风治疗的传统免疫抑制剂包括甲氨蝶呤(MTX)、环孢素(CyA)、硫唑嘌呤(AZA)等。中国共识提出，对于系统应用糖皮质激素禁忌证患儿，可考虑酌情使用其他免疫抑制剂[12]。欧洲指南指出，在有限数量的研究中，对环磷酰胺和CyA在白癜风治疗中进行了评估，但样本有限且副反应明显[15]。国际白癜风工作组指南也指出，对白癜风使用其他免疫抑制药物的数据有限[13]。

　　MTX是一种抗叶酸及抗代谢的药物，能够降低外周血中肿瘤坏死因子(TNF)-α阳性CD4+T淋巴细胞的比例，从而有助于白癜风的治疗。MTX的不良反应较轻，尤其是当使用剂量较低和同时补充叶酸时，有望成为激素应用禁忌或不能进行光疗的白癜风患者治疗的替代方案[24-26]。在最近的一项随机对照研究发现，低剂量口服MTX与OMP在控制白癜风疾病活动方面同样有效[27]，因此建议在OMP禁忌时可考虑使用低剂量MTX。MTX在儿童白癜风的治疗中也有一定的运用比例[28]。

　　CyA可抑制钙调神经磷酸酶，是一种经典的免疫抑制剂。CyA可能通过抑制白癜风病变周围CD8+T淋巴细胞从而治疗白癜风。有随机对照试验的结果提示CyA可使活动性白癜风的疾病更早稳定[29-31]。儿童白癜风尚无系统使用CyA的报道，但在甲营养不良等合并白癜风疾病中有报道，且已显示出有益作用[28]。

　　AZA是一种6-巯基嘌呤(6-MP)的咪唑衍生物，它可以抑制在免疫效应细胞中的DNA的合成。有部分研究表明AZA是治疗白癜风安全有效的选择。在初始阶段与口服皮质类固醇同时使用，是良好的类固醇减量剂。联合窄谱中波紫外线(NB-UVB)安全有效，有助于稳定白癜风皮损进展，目前尚无儿童白癜风系统使用的报道[32-33]。

　　3　生物靶向药物治疗

　　3.1　Janus激酶(JAK)抑制剂　JAK抑制剂在白癜风治疗中的应用逐渐增多，其作用机制是通过抑制JAK信号转导和转录激活因子(STAT)信号通路，从而减少自身免疫反应对黑色素细胞的损伤。目前已有越来越多的证据表明口服和局部使用JAK抑制剂在治疗白癜风方面有一定疗效[34-35]。

　　3.1.1　非选择性JAK抑制剂

　　3.1.1.1　芦可替尼(ruxolitinib)　芦可替尼是一种JAK1/2抑制剂，口服形式已经可用于治疗骨髓纤维化和真性红细胞增多症。口服芦可替尼引起的色素沉着再生首次报道于伴有白癜风的斑秃患者[36]。

　　3.1.1.2　托法替布(tofacitinib)　托法替布对JAK1和JAK3的抑制程度较高，在相关报道中口服联合窄谱中波紫外线光疗治疗难治性白癜风患者取得良好疗效[37]。

　　3.1.1.3　巴瑞替尼(baricitinib)　巴瑞替尼是一种JAK1/2抑制剂，研究表明口服对进展期的白癜风患者治疗有效[38]。

　　3.1.2　选择性JAK抑制剂

　　3.1.2.1　利特昔替尼(ritlecitinib)　利特昔替尼是一种对JAK3具有高选择性的不可逆抑制剂，已在一项涉及共36例活动性非节段性白癜风患者的2期研究中评估了口服疗效和安全性[39]。

　　3.1.2.2　乌帕替尼(upadacitinib)　乌帕替尼对JAK1具有相对选择性，在一项针对成人广泛非节段性白癜风的2期随机、双盲、剂量范围研究中，乌帕替尼与安慰剂相比，24周的治疗对患有广泛非节段型白癜风的成人的临床结果有更大的改善，在治疗第36周，观察到的临床疗效持续改善[40]。在一项儿童白癜风合并斑秃的个案报道中提出口服乌帕替尼联合光疗能够取得疗效[41]。

　　口服JAK抑制剂的副反应包括带状疱疹和肺炎等传染病的发作或恶化，血小板和中性粒细胞减少等造血系统疾病和贫血，以及恶性淋巴瘤和实体瘤的发展[42]。激酶抑制剂在儿科已被批准用于治疗各种癌症，但大多缺乏适合儿科年龄的剂型或剂量操作说明[43]。因此对于JAK抑制剂在儿童白癜风治疗的疗效及安全性还需更多临床试验进一步证明。

　　3.1.3　STAT抑制剂　辛伐他汀是一种强效他汀类药物，研究发现，辛伐他汀通过抑制STAT1信号活化和阻滞干扰素(IFN)-γ信号传导，可以减少白癜风小鼠模型白斑皮损中CD8+ T细胞的数量，防止及逆转色素脱失。然而，一项临床试验显示，每天口服辛伐他汀并不能获得满意的疗效，且高剂量辛伐他汀存在较多不良反应[44]。因此，明确辛伐他汀治疗白癜风的有效性和安全性还需大规模、多中心的前瞻性研究来进一步证实。

　　3.2　生物制剂　在白癜风治疗中，生物制剂如抗TNF-α的药物可能有助于抑制病理性的免疫反应，减少对黑素细胞的损伤[45]。目前临床中应用的TNF-α抑制剂有依那西普单抗、英夫利西单抗、阿达木单抗等[35]。此外，由于IFN-γ在白癜风的自身免疫反应中起关键作用[46]，抗IFN-γ的生物制剂也在研究中。上述新型生物制剂疗法大多仍在临床试验当中，故儿童应用较少。

　　4　系统应用抗氧化剂

　　既往研究发现，白癜风患者体内氧化应激状态增加[47]。细胞氧化应激的发生是局部或全身给予抗氧化剂的基本原理。锌、叶酸、复合维生素B等抗氧化剂可减少氧化损伤，有助于白癜风患者黑素细胞中黑色素的生物合成[48]。主要应用于进展期白癜风和进行光疗的患者。既往有研究指出，口服维生素B12和维生素D可提高外用糖皮质激素和他克莫司的治疗效果[49]。中国共识认为抗氧化剂作为辅助治疗可能有帮助[12]。欧洲指南认为，假氯化酶、维生素E、维生素C、泛醌、硫辛酸、白藜芦醇酯、过氧化氢酶或超氧化物歧化酶复合物和银杏叶等在光疗期间或之前使用可抵消由紫外线辐射本身引起的氧化应激，从而提高其光疗的有效性[15]。但抗氧化剂的疗效还需进一步证实。

　　5　 中医中药治疗

　　中医认为儿童白癜风的发生多是小儿脾未用事，谷气不足，脾运化无力，蕴湿生痰，升清无能无力滋养于肌肤，气血失和而蕴生白斑。又有后天脾胃失运，痰浊内生，扰乱心神，从而导致患儿出现精神情志的紧张与焦虑。故脾虚肝郁，痰湿内生是儿童白癜风的主要病因，所以健脾祛湿，行气化痰对于治疗儿童白癜风有着重要的意义[50-51]。目前治疗白癜风的传统中药包括白灵片、驱白巴布斯片、白石丸、复方驱虫斑鸠菊丸[52]。

　　6　结语

　　白癜风治疗的目的是阻止疾病进展、诱导复色和减少治疗副反应，治疗方法的选择取决于多种因素，为减少疾病对儿童身心健康造成的影响，早期发现皮损并选择合适的治疗方案非常关键。同时还需考虑患儿和家长的心理状况和预期，经济能力等。目前有多种治疗方法，外用药及308 nm准分子激光在当前观点中是治疗儿童白癜风较为安全有效的方法，临床上，还可采用联合疗法增加治疗疗效，由于儿童的特殊性，外用药及光疗的可操作性和持久性有限，系统用药尤其需要重视，近年来针对白癜风系统药物及发病机制的新兴治疗的相关研究也显示出较好的发展前景，未来经过临床试验验证安全性后有望应用于儿童群体。

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